Inizia a lavorare come modella per case come Guess? e Abercrombie & Fitch. Nel febbraio del 2001 posa per la copertina dell'edizione tedesca di Elle, e sempre nello stesso anno compare nel numero dedicato ai costumi da bagno dell'edizione statunitense di Maxim. Nel frattempo, frequenta corsi di recitazione alla Columbia. Dopo essersi divisa tra gli studi a New York e i set fotografici in Europa, nel 2002, decide di tentare seriamente la carriera di attrice.

All'inizio appare in piccoli ruoli in spettacoli e serie televisive, tra cui una parte in un episodio di Sex and the City del 2002, ma in quello stesso anno ottiene il ruolo di Jessica in Scemo & più scemo - Iniziò così..., per il quale lascia l'università a metà del suo ultimo semestre. Cerca comunque di laurearsi in corso, nonostante i suoi impegni nella moda, sostenendo l'ultimo esame pochi giorni prima di partire per Atlanta, dove sarebbe stato girato il film.

Anche se la pellicola non è un successo, la Nichols in seguito riesce a ottenere ruoli in film come Amityville Horror e Il mistero del bosco. Nel 2005 diventa protagonista della serie TV The Inside, nel ruolo dell'agente speciale Rebecca Locke. Lo show ha breve durata, ma nell'autunno dello stesso anno entra nel cast di Alias, dove interpreta Rachel Gibson, un'esperta di computer. Recita nella serie fino alla sua conclusione, nel maggio del 2006.

Accantona momentaneamente la televisione per lavorare a tempo pieno nel cinema, nel 2007 recita al fianco di Josh Hartnett e Samuel L. Jackson in Resurrecting the Champ ed è protagonista del thriller -2 Livello del terrore, nel ruolo di Angela. Dopo aver partecipato al film La guerra di Charlie Wilson, nel 2009 ottiene una piccola parte nel blockbuster Star Trek e un ruolo di rilievo in G.I. Joe - La nascita dei Cobra: nel primo interpreta una cadetta orioniana dell'Accademia della Flotta Stellare, mentre nel secondo impersona Scarlett, esperta di arti marziali, paracadutismo e tiratrice scelta. Tra il 2010 e il 2011 prende parte come personaggio principale alla sesta stagione della serie TV Criminal Minds. Dal 2012 al 2015 è la protagonista della serie di fantascienza Continuum.